Pęknięcie macicy związane z zastosowaniem wkładki węwnątrzmacicznej zawierającej lewonorgestrel – analiza zgłoszeń otrzymanych przez 4 ośrodki nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii

Wkładka wewnątrzmaciczna uwalniająca lewonorgestrel (Mirena) to wyrób medycznych z polietylenu w kształcie litery T, zawierający lewonorgestrel. Przez średnio 5-lat wkładka uwalnia 20 mcg lewonorgestrelu dziennie. Od czasu jej wprowadzenia do obrotu w późnych latach 90-tych XX wieku, miliony kobiet w ponad 100 krajach na świecie stosują tę formę antykoncepcji. W wielu krajach wkładkę tę wykorzystuje się także w innych niż antykoncepcja celach – leczenie obfitego miesiączkowania, bolesnego miesiączkowania i endometriozy. Ostatnio powstały wątpliwości co do bezpieczeństwa tej wkładki, zwłaszcza w odniesieniu do występowania raka piersi i ciąży pozamacicznej. Innym powikłaniem, które może wystąpić jest perforacja macicy. Perforacja macicy jest poważnym zdarzeniem medycznym, które nawet jeśli czasem występuje bezobjawowo, może zagrażać życiu.

Niedawno, w Kanadzie i Szwajcarii wysłano komunikaty do fachowych pracowników opieki zdrowotnej dotyczące zachowania środków ostrożności w celu zapobiegania występowania perforacji macicy po zastosowaniu wkładki uwalniającej lewonorgestrel.

Ośrodki nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii otrzymują zgłoszenia powikłań, w tym o perforacji macicy po stosowaniu wkładki. W niniejszym artykule przeanalizowano dane pochodzące z 4 ośrodków – z Holandii, Nowej Zelandii, Szwajcarii i z Niemiec. Celem przeprowadzonego badania było przedstawienie analizy opisowej zgłaszanych przypadków powikłań.

Metody badawcze

Autorzy przeszukali bazy danych ośrodków zajmujących się monitorowaniem bezpieczeństwa w Holandii, Nowej Zelandii, Szwajcarii i w Niemczech wszystkich zgłoszeń, w których wymieniono jako objaw niepożądanych „perforacja macicy”, a podejrzewanym produktem była wkładka uwalniająca lewonorgestrel. Okres objęty wyszukiwaniem – od daty zarejestrowania do 15 lipca 2007 roku.

Holenderski ośrodek zbiera informacje od fachowych pracowników opieki zdrowotnej oraz od pacjentów, bezpośrednio lub poprzez przedstawicieli przemysłu farmaceutycznego.

Przypadki ze Szwajcarii pochodzą od fachowych pracowników opieki zdrowotnej. Opisy przypadków gromadzi Swissmedic, narodowy ośrodek monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii w Szwajcarii, poprzez 6 ośrodków regionalnych.

Przypadki w Nowej Zelandii zgromadzono w ramach programu intensywnego monitorowania bezpieczeństwa (Intensive Medicines Monitoring Programme – IMMP), który zbiera dane zarówno o lekach, jak i o wyrobach medycznych.

W Niemczech przypadki zgromadził BfArM – Federalny Instytut Leków i Wyrobów Medycznych – dane te przesyłają fachowi pracownicy opieki zdrowotnej albo bezpośrednio albo przez przedstawicieli przemysłu farmaceutycznego.

Wyniki

Analizowano 701 przypadków opisujących perforację macicy. Wśród tych przypadków 514 pochodziło z Niemiec (73%), 104 (15%) z Holandii, 67 (10%) ze Szwajcarii i 16 (2%) z Nowej Zelandii. Wiek pacjentek był podany w 579 (83%) przypadków. Średnia wieku wyniosła 33,5 lat, wahając się od 15 do 53 lat.

Wskazanie do zastosowania wkładki wewnątrzmacicznej było podane w 124 spośród 704 zgłoszonych przypadków (18%). Antykoncepcja jako wyłączne wskazanie była opisana w 108 na 124 przypadki (87%), a w 4/124 przypadków wskazaniem było obfite lub bolesne miesiączkowanie. W czterech przypadkach podano jako przyczynę zastosowania wkładki zarówno antykoncepcję, jak i zaburzenia miesiączkowania.

Urodzenie dzieci i karmienie piersią

W 485 przypadkach spośród 704 opisano, czy pacjentka, która doświadczyła perforacji macicy rodziła wcześniej dzieci, czy nie. Wśród tych 485 – 23 kobiety nie rodziły wcześniej dzieci (4,7%) a 462 (95,3%) urodziły dzieci. Czas pomiędzy porodem a założeniem wkładki wyniósł średnio 3,64 miesiąca (od 28 dni do 5 lat). Spośród 462 kobiet, które urodziły dzieci, 192 karmiły piersią (41,6%) w momencie stwierdzenia perforacji macicy.

W 49 raportach opisujących kobiety, które urodziły dzieci, nie podano informacji o karmieniu piersią, ale założono, że wkładkę wewnątrzmaciczną założono po porodzie.

Czas do wykrycia perforacji macicy

W 559 zgłoszeniach podano czas jaki upłynął od momentu założenia wkładki do momentu wykrycia perforacji macicy. Średnio czas ten wyniósł 306 dni. W 47 przypadkach, podejrzewano perforację lub ją wykryto w momencie zakładania wkładki. W 143 przypadkach powikłanie wykryto po ponad roku od założenia wkładki.

W 102 przypadkach powikłanie stwierdzono podczas rutynowej wizyty kontrolnej np. kiedy nie były widoczne nitki od wkładki.

Opisy przypadków

W 285 zgłoszeniach zawarto jeden lub więcej opis, prowadzący do stwierdzenia perforacji macicy. Dotyczyło to głównie krwawień międzymiesiączkowych (77/285). Bóle brzucha opisano w 217 przypadkach. W 51 opisach, stwierdzenie ciąży doprowadziło do rozpoznania perforacji macicy. W 302 zgłoszeniach opisano, że perforację macicy potwierdzono za pomocą USG, w 18 przypadkach za pomocą MRI, tomografię komputerową wykonano w 47 przypadkach, a w 260 wykonano prześwietlenie Roentgena. W 58 przypadkach konieczna była laparoskopia, aby potwierdzić diagnozę.

Usunięcie wkładki wewnątrzmacicznej

W 545 przypadkach zawarto informację o usunięciu wkładki wewnątrzmacicznej (78%). Spośród tych zgłoszeń, w 9 przypadkach konieczna była histeroskopia, laparoskopia była wykonana w 384 przypadkach. W 29 przypadkach konieczna była laparotomia. W 109 przypadkach usunięto wkładkę, jednak nie podano jaką metodą. W 14 przypadkach, kiedy zgłoszono powikłanie, jeszcze nie usunięto wkładki. W 156 przypadkach nie było informacji o tym, czy wkładkę usunięto.

Kwalifikacje personelu zakładającego wkładkę

Kwalifikacje personelu medycznego, który zakładał kobietom wkładkę różnią się pomiędzy krajami. W Niemczech i Szwajcarii Mirena była zakładana przez lekarza ginekologa. W Nowej Zelandii 34% wkładek założyli lekarze ogólni i 66% lekarze pracujący w szpitalach. W Holandii, w 27,9% przypadków wkładkę założył lekarz ogólny, w 54,7% wkładki zakładano natomiast w warunkach szpitalnych przez ginekologa i 17,3% przez innego specjalistę.

Dyskusja

Perforacja macicy to ciężkie zdarzenie, które może prowadzić do groźnych, nawet zagrażających życiu powikłań. Natomiast kiedy wkładka ulegnie przemieszczeniu, spadają właściwości antykoncepcyjne i kobieta może zajść w ciążę. Przeanalizowano 701 przypadków perforacji macicy związanej z zastosowaniem wkładki wewnątrzmacicznej uwalniającej lewonorgestrel (Mirena), które zgromadziły 4 ośrodki nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii od momentu zarejestrowania produktu do 15 lipca 2007 roku. Trzy z czterech ośrodków zgromadziło dane w ramach monitorowania spontanicznego, które opiera się na dobrowolnych zgłoszeniach dokonanych przez fachowych pracowników opieki zdrowotnej i pacjentów. System w Nowej Zelandii jest wzmocniony poprzez program intensywnego monitorowania (IMMP), w ramach którego zbierano dane dotyczące wkładki przez kilka lat. Stąd można wyjaśnić różnice liczby zgłoszeń zebranych w Nowej Zelandii w porównaniu do innych krajów. Stąd też prawdopodobnie różnica w odsetku perforacji macicy po zastosowaniu Mireny w zgłoszeniach nowozelandzkich.

Znana jest właściwość systemów monitorowania spontanicznego, że większość faktycznie występujących powikłań nie jest w ogóle zgłaszanych. Dlatego też, prawdopodobnie faktyczna liczba przypadków perforacji macicy jest dużo większa.

Częstość powikłania – perforacja macicy

Częstości występowania przypadków perforacji macicy nie można wyliczyć na podstawie danych opisanych w niniejszym opracowaniu, ponieważ nie jest znana aktualna ekspozycja na produkt. W opublikowanym piśmiennictwie, wymieniono perforację macicy jako powikłanie po stosowaniu wkładki uwalniającej lewonorgestrel, ale większość statystyk odnośnie częstości takiego powikłania, czynników ryzyka oraz cech pacjentki dotyczy wkładki miedzianej. Perforacja macicy dla wkładek nie uwalniających hormonów waha się od 0,05 do 1,6 przypadków na 1000 założonych wkładek. Częstość perforacji macicy dla wkładki z lewonorgestrelem na podstawie wieloośrodkowego badania z udziałem ginekologów, którzy wypełniali kwestionariusz, wyniosła 2,6 raza na 1000 założonych wkładek. Żaden z tych przypadków nie był wcześniej zgłoszony do ośrodka zajmującego się nadzorem nad bezpieczeństwem farmakoterapii. W obserwacyjnym badaniu kohortowym na podstawie danych z programu intensywnego monitorowania w Nowej Zelandii, częstość perforacji macicy obliczono na 0,9 przypadku na 1000 założonych wkładek. Randomizowane badanie porównawcze z wkładkami z lewonorgestrelem i miedzianymi wykazało, że perforacja macicy występuje po 7 latach prowadzonej obserwacji 0,1 i 0,0 na 100 pacjento-lat, natomiast przemieszczenie wkładki występowało odpowiednio 0,1 i 0,0 na 100 pacjento-lat (incidence rates). Ekspozycja na wkładki uwalniające lewonorgestrel wyniosła 3416 pacjento-lat, a na wkładki miedziane – 3975 pacjento- lat.

Jednakże nie ma bezpośrednich danych porównawczych, oceniających częstość perforacji macicy dla wkładek miedzianych w porównaniu do wkładek z lewonorgestrelem.

Prowadzone jest prospektywne badanie porównawcze, którego wyniki będą dostępne w 2012 roku. Dane pośrednie z badania zaprezentowano w maju 2010 roku jako plakat na amerykańskim zjeździe ginekologów i położników. Autorzy oszacowali częstość perforacji macicy na 0,53 raza na 1000 założonych wkładek z lewonorgestrelem i 0,44 na 1000 założonych wkładek miedzianych. Dane pochodziły od 12565 i 4651 pacjentek, odpowiednio. Okres obserwacji pacjentki – 1 rok.

Generalnie, niedoświadczeni lekarze mogą spowodować więcej przypadków perforacji macicy. We wcześniejszym badaniu zaobserwowano prawidłowość, że liczba trudności w założeniu wkładki była odwrotnie proporcjonalna do liczby założonych wkładek wewnątrzmacicznych. Lekarze z niedostatecznym doświadczeniem w zakładaniu wkładki, powinni skierować pacjentkę do lekarza bardziej doświadczonego.

Fakt, że tylko 8,4 % przypadków perforacji macicy stwierdzono w momencie zakładania wkładki jest zastanawiający, ale zgadza się z wcześniejszymi danymi na ten temat. To sugeruje, że po założeniu wkładki jej położenie, czasem potwierdzane badaniem USG uznaje się za prawidłowe. Możliwe jest, że wkładka przemieszcza się później w zmienionej ścianie macicy. Sugeruje się, że częściowa perforacja macicy podczas zakładania wkładki skutkuje jej przemieszczaniem w macicy w miarę upływu czasu. Jednakże możliwe jest też, że większość przypadków perforacji macicy ma miejsce w momencie jej zakładania, natomiast nie jest wówczas wykrywana. W większości przypadków do czasu diagnozy upłynęły około 2 miesiące, po pierwszych objawach perforacji zgłoszonych przez pacjentkę. Bóle brzucha, po których następowała zmiana w krwawieniach były najczęściej występującymi wskazaniami do dalszej diagnostyki perforacji macicy.

W literaturze fachowej, dwa razy więcej problemów przy zakładaniu wkładki dotyczy kobiet, które wcześniej nie rodziły. Problemy te to głównie ból odczuwany podczas zakładania wkładki, problemy z szyjką macicy, zwolnienie rytmu serca, nie ma jednak danych dotyczących perforacji macicy. W niniejszej analizie serii przypadków trudno ocenić, czy u kobiet, które nie rodziły jest większe ryzyko wystąpienia perforacji macicy, jako że nie jest znana całkowita liczba założonych z powodzeniem wkładek. Charakterystyka produktu zaleca, aby minimalny czas jaki musi upłynąć od porodu do założenia wkładki wyniósł 6-12 tygodni, w zależności od stopnia zwinięcia się macicy. W 95% przypadków, kiedy wkładkę zakładano po porodzie, wykonywano zabieg po więcej niż 6 tygodniach od porodu. W piśmiennictwie medycznym, karmienie piersią jest uważane za czynnik ryzyka perforacji macicy, jako że w organizmie są niewielkie poziomy estrogenów, co powoduje skurcze macicy, i jej niewielki wymiar. Inne publikacje wskazują, że mniej jest przypadków powikłań przy zakładaniu wkładki kobietom karmiącym, ponieważ jest wyższy poziom β-endorfin, co skutkuje mniejszą wrażliwością na ból. Konieczne są dalsze badania, aby ocenić ten aspekt zastosowania wkładki wewnątrzmacicznej.

Wnioski

Perforacja macicy jest możliwym powikłaniem po założeniu wkładki wewnątrzmacicznej uwalniającej lewonorgestrel. Koniecznie jest zachowanie środków ostrożności przy jej zakładaniu, takich jak przedstawiono w tabeli poniżej. Seria przypadków przeanalizowana w niniejszym opracowaniu wskazuje, że znacząca liczba kobiet doświadcza takiego powikłania. Faktyczna liczba powikłań może być znacząco wyższa, z powodu ’niedoraportowania’ zgłoszeń. Trudno jest porównywać dane pomiędzy krajami, z uwagi na inną kulturę monitorowania spontanicznego oraz inną praktykę lekarzy. Zebrane dane nie umożliwiają oceny częstości występowania perforacji macicy, gdyż nie jest znana dokładna ekspozycja na produkt. W analizowanych przypadkach, wiele z nich pozostało przez długi czas niewykrytych. Należy wnikliwie obserwować kobiety po założeniu wkładki, zwłaszcza u których występuje ból brzucha i zmiany krwawienia.

Na podstawie:
Kees van Grootheest, Bernhardt Sachs, Mira Harrison-Woolrych, Pia Caduff-Janosa and Eugene van Puijenbroek
Uterine Perforation with the Levonorgestrel-Releasing Intrauterine Device
Analysis of Reports from Four National Pharmacovigilance Centres;
Drug Safety 2011; 34(1):83-88

Żródło:
Biuletyn Leków Nr 2, 2011, str. 36-42
www.urpl.gov.pl