PLAQUENIL (hydroksychlorochina) – ryzyko wydłużenia odstępu QT i interakcji lekowych

Stosowanie hydroksychlorochiny w leczeniu COVID-19 –ryzyko wydłużenia odstępu QT i interakcji lekowych

PLAQUENIL (hydroksychlorochina) 200 mg tabletki powlekane

Firma Sanofi w porozumieniu z Urzędem Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, pragnie przekazać następujące ważne informacje dotyczące hydroksychlorochiny:

Podsumowanie

  • Hydroksychlorochina nie ma pozwolenia na dopuszczenie do obrotu do stosowania w leczeniu choroby COVID-19 w żadnym kraju świata. Dlatego każde przepisanie hydroksychlorochiny w tym celu ma status pozarejestracyjny (off-label).
  • Wiadomo, że hydroksychlorochina powoduje wydłużenie odstępu QT i wynikające z tego zaburzenia rytmu serca, w tym typu torsade de pointes, u pacjentów z określonymi czynnikami ryzyka. Nasilenie wydłużenia odstępu QT może również zwiększać się wraz z rosnącym stężeniem hydroksychlorochiny. To ryzyko sercowe może być zwiększone w przypadku stosowania hydroksychlorochiny łącznie z innymi lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, takimi jak azytromycyna.
  • W ostatnim czasie zaobserwowano znaczny wzrost liczby zgłoszeń ciężkich i zagrażających życiu przypadków wydłużenia odstępu QT, zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, omdlenia, zatrzymania krążenia i nagłego zgonu, powiązanych czasowo ze stosowaniem hydroksychlorochiny jednocześnie z innymi lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, takimi jak azytromycyna.
  • Fachowemu personelowi medycznemu zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania hydroksychlorochiny poza zarejestrowanymi wskazaniami (off-label) w leczeniu choroby COVID-19. W szczególności u pacjentów z określonymi czynnikami ryzyka (np. w przypadku stosowania hydroksychlorochiny jednocześnie z innymi lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, takimi jak niektóre leki przeciwzakaźne, w tym azytromycyna) zaleca się monitorowanie EKG w szpitalu.

Dodatkowe informacje dotyczące bezpieczeństwa

Do chwili obecnej nie ma wystarczających dowodów klinicznych pozwalających na wyciągnięcie jakichkolwiek wniosków dotyczących skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania hydroksychlorochiny w leczeniu choroby COVID-19, niezależnie od tego, czy jest ona stosowana jako jedyny lek, czy w połączeniu z innymi lekami, takimi jak azytromycyna.

Hydroksychlorochina ma długi okres półtrwania w fazie eliminacji, wynoszący od 30 do 60 dni.

Wiadomo, że hydroksychlorochina wydłuża odstęp QT u niektórych pacjentów w sposób zależny od dawki. Ryzyko sercowe ma charakter wieloczynnikowy i zwiększa się w przypadku połączenia hydroksychlorochiny z innymi lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, np. lekami przeciwarytmicznymi klasy IA i III, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, lekami przeciwpsychotycznymi, niektórymi lekami przeciwzakaźnymi (takimi jak azytromycyna), a także w związku z występującymi u pacjenta chorobami podstawowymi:

  • choroba serca, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego,
  • bradykardia (<50 uderzeń/min)
  • komorowe zaburzenia rytmu serca w wywiadzie,
  • niewyrównana hipokalcemia, hipokaliemia i (lub) hipomagnezemia.

Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z chorobami wątroby lub nerek, u których może być konieczne zmniejszenie dawki hydroksychlorochiny.

W ciągu ostatnich kilku tygodni do Globalnego Działu Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii firmy Sanofi zgłoszono znaczną liczbę ciężkich i zagrażających życiu przypadków wydłużenia odstępu QT, zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, omdlenia, zatrzymania akcji serca i nagłego zgonu w związku z leczeniem choroby COVID-19. W większości tych przypadków hydroksychlorochinę podawano jednocześnie z lekiem, o którym wiadomo, że powoduje wydłużenie odstępu QT (np. azytromycyna). U większości pacjentów zaburzenia te ustąpiły po odstawieniu hydroksychlorochiny.

Ze względu na ciężki przebieg tych przypadków stosowanie hydroksychlorochiny, poza zarejestrowanymi wskazaniami w leczeniu choroby COVID-19, powinno być dokładnie oceniane przez lekarzy przepisujących leki, a jej jednoczesne stosowanie z każdym lekiem wydłużającym odstęp QT powinno być nadzorowane przez lekarza w szpitalu, jak również należy uważnie monitorować pacjentów, podejmując co najmniej następujące działania:

  • Należy zastosować najmniejszą możliwą dawkę hydroksychlorochiny.
  • Należy monitorować pracę serca przy rozpoczęciu i w trakcie leczenia.
  • Należy regularnie monitorować poziom potasu i magnezu w surowicy.
  • Należy rozważyć przerwanie stosowania hydroksychlorochiny, jeżeli wartość odstępu QTc wzrośnie o >60 milisekund lub bezwzględna wartość odstępu QTc wyniesie>500 milisekund.

Załączniki
W załączeniu do komunikatu przedstawiamy proponowane zmiany druków informacyjnych, które firma Sanofi złożyła do lokalnych władz rejestracyjnych, w krajach, w których lek jest zarejestrowany, w celu oceny i zatwierdzenia.

Załącznik 1: Wykaz leków przeciwwskazanych i najnowsze informacje na temat interakcji lekowych i odpowiednich środków ostrożności dotyczących stosowania leku

Interakcje farmakodynamiczne

Leki, które mogą wydłużać odstęp QT/powodować zaburzenia rytmu serca
Hydroksychlorochinę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki o stwierdzonym działaniu wydłużającym odstęp QT, np. leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, niektóre leki przeciwzakaźne, ze względu na zwiększone ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca (patrz punkty Ostrzeżenia i Przedawkowanie). Nie należy stosować halofantryny równocześnie z hydroksychlorochiną.

Leki przeciwcukrzycowe
Ponieważ hydroksychlorochina może nasilać efekty leczenia hipoglikemicznego, konieczne może być zmniejszenie dawek insuliny lub innych leków przeciwcukrzycowych.

Leki przeciw malarii
Stosowanie hydroksychlorochiny jednocześnie z lekami przeciwmalarycznymi, o których wiadomo, że obniżają próg drgawkowy (np. meflochiną), może zwiększać ryzyko drgawek.

Leki przeciwpadaczkowe
Aktywności leków przeciwpadaczkowych może być obniżona, jeśli są stosowane jednocześnie z hydroksychlorochiną.

Inne
Istnieje teoretyczne ryzyko hamowania aktywności wewnątrzkomórkowej α-galaktozydazy podczas stosowania hydroksychlorochiny jednocześnie z agalzydazą.

Wpływ innych produktów leczniczych na hydroksychlorochinę:

Leki zobojętniające kwas żołądkowy
Jednoczesne stosowanie środków zobojętniających zawierających magnez lub kaolinu może prowadzić do zmniejszenia wchłaniania chlorochiny. W związku z tym, na podstawie ekstrapolacji, hydroksychlorochinę należy podawać w odstępie co najmniej dwóch godzin od podania środków zobojętniających lub kaolinu.

Cyklosporyna
Zaobserwowano zwiększone stężenie cyklosporyny w osoczu w przypadku jednoczesnego stosowania cyklosporyny i hydroksychlorochiny.

Wpływ hydroksychlorochiny na inne produkty lecznicze:

Digoksyna
Zaobserwowano, że siarczan hydroksychlorochiny zwiększa stężenie digoksyny w osoczu. U pacjentów otrzymujących jednocześnie digoksynę należy uważnie monitorować stężenie tego leku w surowicy.

Prazykwantel
W badaniu interakcji pojedynczej dawki zaobserwowano, że chlorochina zmniejsza biodostępność prazykwantelu. Nie wiadomo, czy podobny efekt występuje w przypadku jednoczesnego stosowania hydroksychlorochiny i prazykwantelu. Na podstawie ekstrapolacji, z uwagi na podobieństwo budowy i parametrów farmakokinetycznych pomiędzy hydroksychlorochiną i chlorochiną, można spodziewać się podobnego efektu w przypadku hydroksychlorochiny.

Ponadto firma Sanofi zaktualizowała informacje w drukach informacyjnych dotyczące bezpieczeństwa stosowania w kwestii potencjalnych interakcji z lekami będącymi inhibitorami lub induktorami CYP, a także substratami P-gp (do których należy digoksyna i cyklosporyna):

Proponowane zmiany w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) zostały złożone do oceny i zatwierdzenia w krajach Unii Europejskiej, w których lek jest zarejestrowany (m.in. we Francji) na początku kwietnia 2020 r., dlatego nie znajdują się one jeszcze w obecnie zatwierdzonej ChPL.

Inhibitory lub induktory CYP
Jednoczesne stosowanie cymetydyny, będącej umiarkowanym inhibitorem CYP2C8 i CYP3A4, było związane z 2-krotnym wzrostem ekspozycji na chlorochinę. Na podstawie ekstrapolacji, z uwagi na podobieństwo budowy i szlaków eliminacji metabolicznej pomiędzy hydroksychlorochiną i chlorochiną, można spodziewać się podobnego efektu w przypadku hydroksychlorochiny. Zaleca się zachowanie ostrożności (np. monitorowanie działań niepożądanych) w przypadku jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP2C8 i CYP3A4 (takich jak gemfibrozil, klopidogrel, rytonawir, itrakonazol, klarytromycyna, sok grejpfrutowy).
Zaobserwowano brak skuteczności hydroksychlorochiny w przypadku jednoczesnego stosowania ryfampicyny – silnego induktora CYP2C8 i CYP3A4. Zaleca się zachowanie ostrożności (np. monitorowanie skuteczności) w przypadku jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP2C8 i CYP3A4 (takich jak ryfampicyna, ziele dziurawca, karbamazepina, fenobarbital).

Substraty P-gp
Nie oceniano hamującego wpływu hydroksychlorochiny na substraty P-gp. Obserwacje in vitro wskazują na to, że wszystkie inne badane aminochinoliny hamują P-gp. W związku z tym istnieje możliwość zwiększenia stężenia substratów P-gp w przypadku jednoczesnego stosowania z hydroksychlorochiną.
Zaobserwowano zwiększone stężenie cyklosporyny w osoczu w przypadku jednoczesnego stosowania cyklosporyny i hydroksychlorochiny. Obserwowano też zwiększone stężenie digoksyny w surowicy podczas jednoczesnego stosowania digoksyny i hydroksychlorochiny. Zaleca się zachowanie ostrożności (np. monitorowanie odpowiednio pod kątem działań niepożądanych lub stężenia w osoczu) w przypadku jednoczesnego stosowania substratów P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (takich jak digoksyna, cyklosporyna, dabigatran).

Nazwa leku
Plaquenil
Dawka
200 mg
Substancja czynna
hydroxychloroquine
Postać
tabletki powlekane
Podmiot odpowiedzialny
Sanofi-Aventis Sp. z o.o.
Data komunikatu