Nowa polityka prywatnosci i plików Cookies - przeczytaj

Szukaj:
Alfabetyczna lista leków: A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z A-Z
   Zapisz się na bezpłatny biuletyn!
   e-mail:
 
   Specjalista Pacjent
Reklama
Spiriva
| Wyślij znajomemu | Wydrukuj tę stronę
Powiadom znajomego o tej stronie
E-mail nadawcy:
E-mail odbiorcy:
Możesz podać kilka adresów, rozdzielając je przecinkami.
Treść wiadomości:
ukryj
ukryj

... proszę czekać ...

Spiriva

proszek do inhalacji w kapsułkach twardych
Substancja czynna:
Tiotropium bromide
Kod ATC:
R 03 B B 04

Synonimy

Tiotropium bromide Ba-679; Ba-679BR; Bromuro de tiotropio; Tiotropii bromidum; Tiotropium, bromure de; Tiotropyum Bromür
Charakterystyka Produktu Leczniczego (SPC) przeznaczona jest dla specjalistów opieki zdrowotnej.
Opis produktu ma charakter informacyjny, przed zastosowaniem należy zapoznać się z oryginalną ulotką lub charakterystyką produktu.
5. Właściwości farmakologiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna:
Leki przeciwcholinergiczne
Kod ATC: R03B B04

Bromek tiotropium jest długo działającym lekiem, wybiórczo hamującym receptor muskarynowy, w medycynie klinicznej określanym jako lek przeciwcholinergiczny. Poprzez wiązanie się z receptorami muskarynowymi mięśni gładkich oskrzeli, bromek tiotropium hamuje cholinergiczny (zwężający oskrzela) efekt działania acetylocholiny wydzielanej na zakończeniach nerwów w układzie przywspółczulnym. Wykazuje on podobne powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego (od M1 do M5).
Działając jako kompetycyjny, odwracalny antagonista receptorów M3 w drogach oddechowych, powoduje rozkurcz oskrzeli. Działanie to jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. Długotrwałe działanie jest prawdopodobnie spowodowane powolną dysocjacją cząsteczki leku od receptora M3, przy czym okres połowicznej dysocjacji jest znacznie dłuższy w porównaniu z ipratropium. Jako lek przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, bromek tiotropium w postaci wziewnej odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela; zakres terapeutyczny, przy którym nie występują ogólne objawy działania przeciwcholinergicznego jest szeroki. Rozszerzenie oskrzeli jest efektem działania miejscowego (w drogach oddechowych), a nie ogólnego. Dysocjacją leku od receptora M2 jest szybsza niż w przypadku receptora M3, czego przejawem w czynnościowych badaniach in vitro była kinetyczna selektywność podtypu receptora M3 względem M2. Duża siła działania i powolna dysocjacją leku od receptora znalazły swoje kliniczne odzwierciedlenie w postaci znaczącego i długotrwałego efektu rozszerzenia oskrzeli u pacjentów z POChP.

Zasadniczy program fazy klinicznej obejmował cztery roczne i dwa półroczne badania randomizowane, podwójnie ślepe, z udziałem 2663 pacjentów (1308 otrzymujących bromek tiotropium).
Program roczny stanowiły dwa badania z kontrolą placebo i dwa z kontrolą aktywną (ipratropium).
Dwa badania w programie półrocznym przeprowadzono z kontrolą placebo i salmeterolu.
W badaniach tych oceniano czynność płuc i istotne dla zdrowia wskaźniki w postaci duszności, występowania zaostrzeń choroby i jakości życia związanej ze stanem zdrowia.

W wyżej wymienionych badaniach zastosowanie bromku tiotropium w pojedynczej dawce dobowej pozwalało uzyskać znaczącą poprawę czynności płuc (natężona pojemność wydechowa pierwszosekundowa FEV1 i natężona pojemność życiowa FVC) w ciągu 30 minut od podania pierwszej dawki; efekt ten utrzymywał się przez 24 godziny. Farmakodynamiczny stan stacjonarny uzyskiwano w okresie jednego tygodnia, przy czym maksimum działania rozszerzającego oskrzela obserwowano około trzeciego dnia. Podanie bromku tiotropium powodowało znaczącą poprawę porannych i wieczornych wyników PEFR (szczytowy przepływ wydechowy), ustaloną na podstawie codziennych zapisów pacjenta. Rozszerzający oskrzela efekt działania bromku tiotropium utrzymywał się przez okres jednego roku terapii bez objawów tolerancji.

Randomizowane badanie kliniczne z kontrolą placebo u 96 pacjentów z POChP wykazało, że efekt rozszerzający oskrzela utrzymywał się przez 24 godziny (okres pomiędzy kolejnymi dawkami), niezależnie od tego czy lek był podany rano, czy wieczorem.

W badaniach trwających pól roku i rok wykazano następujące istotne dla zdrowia efekty działania bromku tiotropium:
bromek tiotropium wykazywał znaczącą poprawę u pacjentów z dusznością (jak oceniono z zastosowaniem Mahler Transition Dyspnea Index).
Poprawa ta utrzymywała się przez cały okres leczenia.

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

a) Wprowadzenie ogólne
Bromek tiotropium jest czwartorzędowym związkiem amoniowym, nie wykazującym izomerii optycznej, bardzo słabo rozpuszczalnym w wodzie. Stosowany jest w postaci proszku do inhalacji. Na ogół po podaniu wziewnym przeważająca część dostarczonej dawki osadza się w przewodzie pokarmowym, w mniejszym zaś stopniu w narządzie docelowym, czyli w płucach.
Wiele z opisanych poniżej danych farmakokinetycznych uzyskano po podaniu dawek większych niż zalecane.

b) Ogólna charakterystyka substancji czynnej po podaniu leku

Wchłanianie:
Po podaniu leku drogą wziewną u młodych, zdrowych ochotników, całkowita dostępność biologiczna wynosi 19,5%, co sugeruje wysoką biodostępność frakcji trafiającej do płuc. Ze względu na budowę chemiczną cząsteczki (IV-rzędowa struktura amoniowa), jak i na podstawie wyników badań in vitro, należy się spodziewać, że bromek tiotropium słabo się wchłania z przewodu pokarmowego (10-15%). Całkowita biodostępność doustnych roztworów bromku tiotropium wynosi 2-3%.
Maksymalne stężenie bromku tiotropium w osoczu występuje po upływie 5 minut od inhalacji.
Nie należy się spodziewać, aby pokarm miał wpływ na wchłanianie bromku tiotropium.

Dystrybucja:
Lek wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 32 l/kg. W stanie stacjonarnym stężenia bromku tiotropium w osoczu u pacjentów z POChP osiągały maksymalną wartość 17-19 pg/ml po upływie 5 min. od inhalacji dawki 18 mikrogramów i szybko zmniejszały się, co jest charakterystyczne dla dystrybucji wielokompartmentowej. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym wynosiły 3-4 pg/ml.
Miejscowe stężenie leku w płucach nie jest dokładnie określone, ale sposób podawania sugeruje, że jest ono znacznie większe niż w osoczu. Badania na szczurach wykazały, że stopień przenikania bromku tiotropium przez barierę krew-mózg jest niewielki.

Biotransformacja:
Stopień biotransformacji jest mały. Wydalanie leku z moczem w postaci niezmienionej u młodych, zdrowych ochotników wynosiło 74% dawki podanej drogą dożylną. Głównym procesem metabolicznym jest nieenzymatyczny rozkład estru. Wykazano, że produkty tej reakcji, alkohol N-metyloskopinowy i kwas dwutienyloglikolowy nie przyłączają się do receptora muskarynowego.
Badania in vitro z użyciem mikrosomów i hepatocytów wątroby ludzkiej wskazują, że pozostała część leku (< 20% dawki podanej drogą dożylną) jest metabolizowana na drodze zależnej od cytochromu P-450 oksydacji, co prowadzi do powstania produktów sprzęgania metabolitów II fazy z glutationem.
Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby wskazują na możliwość zablokowania tego szlaku przez inhibitory CYP 2D6 (i 3A4), chinidynę, ketokonazol i gestoden. Tak więc CYP 2D6 i 3A4 są odpowiedzialne za przemianę mniejszej części podanej dawki. Bromek tiotropium nie hamuje aktywności CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A w mikrosomach wątroby ludzkiej, nawet w dawkach większych niż dawka lecznicza.

Wydalanie:
Okres półtrwania eliminacji bromku tiotropium wynosi od 5 do 6 dni po inhalacji. Całkowity klirens po podaniu dożylnym u młodych, zdrowych ochotników wynosił 880 ml/min. przy różnicach indywidualnych 22%. Po podaniu drogą dożylną bromek tiotropium jest wydalany głównie z moczem w postaci niezmienionej (74%). Po podaniu drogą wziewną, wydalanie z moczem wynosiło 14% zastosowanej dawki, reszta leku, głównie nie zaabsorbowana w jelitach, wydalała się z kałem.
Klirens nerkowy bromku tiotropium był większy od klirensu kreatyniny, co wskazywało na aktywne wydzielanie leku do moczu. Podczas długotrwałego stosowania leku w pojedynczej dawce dobowej u pacjentów z POChP, stan stacjonarny uzyskiwano po 2-3 tygodniach, bez późniejszej kumulacji.

Liniowość/nieliniowość:
Bromek tiotropium wykazuje liniową charakterystykę farmakokinetyczną w przedziale dawek terapeutycznych zarówno po podaniu dożylnym, jak i po inhalacji.

c) Charakterystyka poszczególnych grup pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku: zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta wiązał się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego bromku tiotropium (326 ml/min u pacjentów z POChP poniżej 58 lat do 163 ml/min u pacjentów z POChP powyżej 70 lat), co można wytłumaczyć obniżeniem sprawności funkcjonowania nerek. Wydalanie bromku tiotropium z moczem po podaniu drogą inhalacji zmniejszało się z 14% (u młodych, zdrowych ochotników) do około 7% (u pacjentów z POChP), jednakże stężenie leku w osoczu nie zmieniało się w znaczący sposób wraz z wiekiem u pacjentów z POChP, jeśli odniesie sieje do różnic indywidualnych (zwiększenie AUC 0-4 godz po podaniu drogą wziewną o 43%).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaburzenie czynności nerek prowadziło do zwiększenia stężenia leku w osoczu i zmniejszenia klirensu nerkowego zarówno po dożylnym jak i wziewnym podaniu leku. Łagodne zaburzenia czynności nerek (CLCr 50-80 ml/min), często występujące u pacjentów w podeszłym wieku, zwiększało stężenie bromku tiotropium we krwi nieznacznie (zwiększenie AUC 0-4 godz po podaniu dożylnym o 39%). U pacjentów z POChP z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (CLCr < 50 ml/min), podanie bromku tiotropium dożylnie lub drogą inhalacji spowodowało dwukrotne zwiększenie stężenia leku w osoczu (zwiększenie AUC 0-4 godz o 82%).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne bromku tiotropium. Lek jest wydalany przede wszystkim przez nerki (74% u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej reakcji hydrolizy estru z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnych produktów.

Dzieci: Patrz rozdział 4.2 Dawkowanie i sposób podawania

d) Związek farmakokinetyki z farmakodynamiką
Parametry farmakokinetyczne leku nie wpływają bezpośrednio na jego właściwości farmakodynamiczne.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wiele objawów obserwowanych w badaniach bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności powtarzanej dawki i toksycznego wpływu na rozmnażanie, można wyjaśnić przeciwcholinergicznymi właściwościami bromku tiotropium. Typowe zaobserwowane u zwierząt objawy to: zmniejszenie łaknienia, zmniejszenie przyrostu ciężaru ciała, suchość w jamie ustnej i nosie, zmniejszenie wydzielania płynu łzowego i śliny, rozszerzenie źrenic i zwiększona częstość akcji serca. Inne istotne objawy zanotowane w badaniach toksyczności powtarzanej dawki to: łagodne podrażnienie górnych dróg oddechowych u szczurów i myszy przejawiające się zapaleniem błony śluzowej nosa i zmianami nabłonka jamy nosowej i krtani, zapalenie gruczołu krokowego, złogi białkowe i kamica w pęcherzu moczowym u szczurów.

Niekorzystny wpływ na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy, mogły być wykazane tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki. Bromek tiotropium nie wykazywał działania teratogennego u szczurów ani u królików. Po zastosowaniu pięciokrotnie większych dawek niż terapeutyczne obserwowano zmiany w układzie oddechowym (podrażnienie) i moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego) oraz toksyczny wpływ na rozmnażanie. Badania genotoksyczności i karcynogenności nie ujawniły potencjalnego ryzyka stosowania leku u ludzi.


Powered by JamnikCMS
© 2010 Centrum Informacji o Leku. Podpisujemy się pod zasadami HONcode.