Taclar

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, makrolidy
Kod ATC: J 01 FA 09

Klarytromycyna jest półsyntetyczną pochodną erytromycyny A. Działa przeciwbakteryjnie przyłączając się do podjednostek 50S rybosomów w komórkach wrażliwych bakterii i hamując syntezę białka. In vitro klarytromycyna działa zarówno na standardowe szczepy bakteryjne, jak i na szczepy wyizolowane od pacjentów. Klarytromycyna działa na wiele tlenowych i beztlenowych bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych. Minimalne stężenie hamujące (MIC) klarytromycyny jest około dwa razy mniejsze niż erytromycyny.
Badania in vitro wskazują również na bardzo silne działanie klarytromycyny na Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae i Helicobacter pylori. Dane z badań in vitro oraz in vivo wykazują skuteczność tego antybiotyku wobec istotnych z klinicznego punktu widzenia drobnoustrojów z rodzaju Mycobacterium. W badaniach in vitro wykazano brak wrażliwości na klarytromycynę drobnoustrojów z rodziny Enterobacteriaceae i rodzaju Pseudomonas oraz innych Gram-ujemnych pałeczek nie powodujących fermentacji laktozy.
Następujące drobnoustroje są wrażliwe na klarytromycynę in vitro i in vivo:
tlenowe bakterie Gram-dodatnie
Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes,
tlenowe bakterie Gram-ujemne
Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila,
inne drobnoustroje
Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR),
mykobakterie
Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, kompleks Mycobacterium avium (MAC), w skład którego wchodzi Mycobacterium avium i Mycobacterium intracellulare.
Wytwarzanie beta-laktamazy nie powinno wywierać wpływu na aktywność klarytromycyny.

bakterie mikroaerofilne
Helicobacter pylori

Badania wykazały, że następujące drobnoustroje są wrażliwe na klarytromycynę in vitro, jednak znaczenie kliniczne tych badań nie zostało potwierdzone właściwie udokumentowanymi badaniami klinicznymi:
tlenowe bakterie Gram-dodatnie
Streptococcus agalactiae, Streptococcus (grupa C, F, G), Streptococcus viridans,
tlenowe bakterie Gram-ujemne
Bordetella pertussis, Pasteurella multocida,
beztlenowe bakterie Gram-dodatnie
Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes,
beztlenowe bakterie Gram-ujemne
Bacteroides melaninogenicus,
inne bakterie
Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Campylobacter jejuni.

Mikrobiologicznie aktywnym metabolitem klarytromycyny u człowieka jest 14-hydroksyklarytromycyna, która wykazuje tę samą lub 2 razy słabszą aktywność niż związek macierzysty w stosunku do większości bakterii, z wyjątkiem H. influenzae, na którą działa 2 razy silniej. Związek macierzysty i 14-hydroksyklarytromycyna wykazują in vitro i in vivo działanie addycyjne lub synergiczne na H. influenzae w zależności od rodzaju szczepu.
W kilku doświadczalnych zwierzęcych modelach zakażenia stwierdzono, że klarytromycyna działa 2 do 10 razy silniej niż erytromycyna. Na przykład u myszy klarytromycyna okazała się bardziej skuteczna od erytromycyny w zakażeniu ogólnoustrojowym, ropniu podskórnym oraz zakażeniach układu oddechowego wywołanych przez S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes i H. influenzae. U świnek morskich zakażonych pałeczkami Legionella działanie to było silniej zaznaczone - podana drogą dootrzewnową klarytromycyna w dawce 1,6 mg/kg mc./dobę była bardziej skuteczna niż erytromycyna w dawce 50 mg/kg mc./dobę.

Metabolizm klarytromycyny zachodzi głównie w wątrobie z udziałem systemu monooksygenaz zależnych od cytochromu P-450. W wyniku oksydatywnej demetylacji i hydroksylacji w pozycji 14 pierścienia laktonowego powstaje aktywny metabolit - 14-hydroksyklarytromycyna.
Klarytromycyna podana w postaci wlewu dożylnego osiąga we krwi stężenia terapeutyczne o wartościach przekraczających najmniejsze stężenia hamujące (MIC) dla zakażających drobnoustrojów. Stan stacjonarny jest uzyskiwany po około 3 dniach stosowania klarytromycyny we wlewie dożylnym.
Okres półtrwania klarytromycyny wynosi około 3,5 do 5 godzin, zaś dla 14-hydroksyklarytromycyny około 7 godzin.
Parametry farmakokinetyczne klarytromycyny i 14-hydroksyklarytromycyny nie mają liniowej zależności, nie zależą od wielkości dawki.
Po podaniu 500 mg antybiotyku we wlewie dożylnym trwającym 60 minut, około 33% klarytromycyny i około 11% 14-hydroksyklarytromycyny jest wydalane w ciągu 24 godzin z moczem.

Toksyczność ostra
W dwóch różnych doświadczeniach przeprowadzonych na myszach wyznaczono dawkę LD₅₀ klarytromycyny po podaniu dożylnym. Wynosiła ona 184 mg/kg mc. i 227 mg/kg mc. i była kilka razy większa niż wyznaczona u szczurów (64 mg/kg mc.) oraz mniejsza od LD₅₀ po podaniu klarytromycyny innymi drogami. Objawy toksyczności obserwowane u obu gatunków zwierząt to zmniejszona aktywność, ataksja, ruchy mimowolne, drżenia mięśniowe, duszność i drgawki.

Miejscowe działanie drażniące
Badano potencjalne działanie drażniące klarytromycyny podawanej dożylnie na żyłę brzeżną ucha królika. Wykazano, że podawanie pojedynczych dawek o bardzo dużych stężeniach (7,5 - 30 mg/ml) powodowało niewielkie działanie drażniące.

Toksyczność podostra
Badania toksyczności podostrej klarytromycyny po podaniu dożylnym prowadzono przez okres 1 miesiąca na szczurach, które otrzymywały dawki 15, 50 lub 160 mg/kg mc./dobę oraz na małpach, u których stosowano dawkę 5, 15 lub 40 mg/kg mc./dobę Największe dawki stosowane w badaniu ustalającym zakres dawkowania u szczurów (zakres dawkowania od 20 do 640 mg/kg mc./dobę) i u małp (zakres dawkowania od 5 do 80 mg/kg mc./dobę) wykazywały działanie toksyczne na wątrobę, układ żółciowy i nerki. Działanie toksyczne na te same narządy stwierdzono również w badaniach, w których klarytromycynę podawano drogą doustną.

Z powodu silnego podrażnienia żyły w trwających miesiąc badaniach prowadzonych na szczurach i małpach, którym podawano odpowiednio 160 mg/kg mc./dobę i 40 mg/kg mc./dobę, nie było możliwe podanie dawek na tyle wysokich, by wystąpiło wyraźne działanie toksyczne na narząd docelowy.

Dawki nie powodujące działania toksycznego u szczurów i małp, ustalone w trwających miesiąc badaniach toksyczności podostrej, wynosiły odpowiednio 50 mg/kg mc./dobę i 15 mg/kg mc./dobę. Podawanie większych dawek powodowało podrażnienie żyły.

Działanie embriotoksyczne
Badania na ciężarnych samicach szczurów, królików i małp wykazały, że pomimo istotnego działania toksycznego na matki, objawiającego się podrażnieniem żył, zmniejszeniem przyjmowania pokarmu i zmniejszeniem przyrostu masy ciała, nie stwierdzono działania embriotoksycznego i teratogennego klarytromycyny podawanej dożylnie.

Działanie mutagenne
W badaniach mutagenności (test Amesa) nie wykazano potencjalnego działania mutagennego leku w stężeniu wynoszącym 25 µg na płytkę Petriego lub niższym.
Stężenie leku wynoszące 50 µg/płytkę powodowało działanie toksyczne na wszystkie badane szczepy bakteryjne.