Zavedos 10 mg

Idarubicyna jest produktem antymitotycznym i cytotoksycznym powszechnie stosowanym w chemoterapii w połączeniu z innymi substancjami.
Produkt ZAVEDOS jest wskazany w leczeniu następujących nowotworów:

• Ostra białaczka nielimfoblastyczna (ANLL; określana również jako ostra białaczka szpikowa [AML]) u dorosłych. Idarubicyna wywołuje remisje zarówno w terapii pierwszego rzutu, jak i u chorych z nawrotami choroby lub nieodpowiadających na terapię.
• Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) u dorosłych i dzieci, jako lek drugiego rzutu.

Produkt ZAVEDOS w postaci rozcieńczonego roztworu z proszku, można podawać wyłącznie dożylnie (patrz punkt 6.6.). Wlew należy wykonywać w ciągu 5 do 10 minut przez wprowadzone wcześniej cewniki do dożylnego wlewu, przez które przepływa roztwór 0,9% sodu chlorku lub 5% dekstrozy. Bezpośrednie szybkie wstrzyknięcie produktu nie jest zalecane, ze względu na ryzyko wynaczynienia, które może nastąpić nawet pomimo prawidłowego umieszczenia igły w żyle potwierdzonego obecnością krwi podczas aspiracji (patrz punkt 4.4). Technika ta ogranicza ryzyko zakrzepicy i wynaczynienia leku wokół żyły, co mogłoby prowadzić do poważnych powikłań w postaci zapalenia tkanki podskórnej lub martwicy.

Po wykonaniu wstrzyknięcia do małych naczyń krwionośnych lub po wykonaniu powtarzanych wstrzyknięć do tej samej żyły, może dojść do stwardnienia żył.

Ostra białaczka nielimfoblastyczna (ANLL)/ostra białaczka szpikowa (AML)
W przypadku ANLL/AML u dorosłych, zalecana dawka produktu ZAVEDOS wynosi 12 mg/m² na dobę, dożylnie, przez 3 dni, zgodnie ze schematem leczenia skojarzonego z cytarabiną.
Inny schemat dawkowania stosowany w przypadku ANLL w monoterapii i w leczeniu skojarzonym, to 8 mg/m² na dobę, dożylnie, przez 5 dni.

Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL)
Gdy produkt stosuje się w monoterapii w leczeniu ALL, sugerowana dawka dla dorosłych wynosi 12 mg/m² na dobę, dożylnie, przez 3 dni, podczas gdy u dzieci wynosi 10 mg/m² na dobę, dożylnie, przez 3 dni.

Konieczne jest jednak dostosowanie sugerowanego dawkowania do zaburzeń hematologicznych u danego pacjenta, a w przypadku leczenia skojarzonego - do dawek pozostałych leków cytotoksycznych.

Na ogół dawkę oblicza się na podstawie całkowitej powierzchni ciała pacjenta.
Modyfikacje dawki

Niewydolność wątroby oraz nerek. Ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z niewydolnością wątroby i (lub) nerek, nie ustalono odpowiedniej dawki produktu w tych grupach pacjentów. Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów, u których poziom bilirubiny i (lub) kreatyniny przekracza 2,0 mg % (patrz punkt 4.4)

Nie należy stosować produktu ZAVEDOS u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i (lub) nerek (patrz punkt 4.3)

Produkt ZAVEDOS jest przeciwwskazany u pacjentów:

• z nadwrażliwością na idarubicynę lub którykolwiek składnik produktu, inne antracykliny lub antracenodiony,
• z ciężką niewydolnością wątroby,
• z ciężką niewydolnością nerek,
• z ciężką niewydolnością mięśnia sercowego,
• z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego,
• z poważnymi zaburzeniami rytmu serca,
• z utrzymującą się supresją szpiku kostnego,
• wcześniej leczonych maksymalną kumulacyjną dawką idarubicyny i (lub) innymi antracyklinami lub antracenodionami (patrz punkt 4.4.)

Ogólne: Idarubicynę należy stosować pod nadzorem lekarza doświadczonego w podawaniu cytostatyków (chemioterapii).
Leczenie idarubicyną można rozpocząć po ustąpieniu ostrych objawów toksyczności wcześniej stosowanych leków cytotoksycznych (takich jak: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość oraz uogólnione zakażenia).
Czynność serca: Leczenie antracyklinami niesie ze sobą ryzyko kardiotoksyczności, która może objawiać się powikłaniami wczesnymi (tj. ostrymi) lub późnymi (tj. opóźnionymi).

Wczesne (tj. ostre) powikłania: Wczesne objawy toksycznego wpływu idarubicyny na serce obejmują głównie tachykardię zatokową i (lub) nieprawidłowości w zapisie EKG, takie jak niespecyficzne zmiany odcinka ST-T.
Opisywano również przypadki tachyarytmii, w tym przedwczesnych skurczów komorowych i tachykardii komorowej, bradykardii oraz bloku przedsionkowo-komorowego i bloku odnogi pęczka Hisa. Objawy te z reguły nie zwiększają ryzyka kardiotoksyczności późnej, rzadko są istotne klinicznie i zazwyczaj nie stanowią wskazania do przerwania leczenia idarubicyną.

Późne (tj. opóźnione) powikłania: Kardiotoksyczność późna zwykle rozwija się w późniejszym okresie leczenia lub w ciągu 2 - 3 miesięcy po jego zakończeniu. Jej objawy obserwowano jednak również po kilku miesiącach, a nawet latach po zakończeniu terapii. Późna kardiomiopatia manifestuje się obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) i (lub) objawami zastoinowej niewydolności serca (CHF), takimi jak duszność, obrzęk płuc, obrzęki ortostatyczne, powiększenie serca i wątroby, oliguria, wodobrzusze, wysięk opłucnowy oraz rytm cwałowy serca. Obserwowano również podostre objawy w postaci zapalenia osierdzia/mięśnia sercowego. Najcięższą postacią kardiomiopatii wywołanej stosowaniem antracyklin jest zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca, będąca efektem toksyczności zależnej od wielkości dawki kumulacyjnej.

Nie określono granicznej dawki kumulacyjnej idarubicyny podawanej dożylnie. Kardiomiopatię spowodowaną leczeniem idarubicyną obserwowano jednak u 5% pacjentów, w przypadku których dawki kumulacyjne dożylnej idarubicyny wynosiły 150-290 mg/m².

Aby zminimalizować ryzyko ciężkiego uszkodzenia serca, przed rozpoczęciem leczenia idarubicyną należy ocenić czynność serca, a następnie monitorować ją w trakcie terapii. Można to uzyskać poprzez regularne określanie frakcji wyrzutowej lewej komory w czasie leczenia oraz natychmiastowe przerwanie podawania produktu w momencie stwierdzenia pierwszych objawów uszkodzenia serca. Odpowiednimi metodami ilościowej oceny czynności serca (oceny frakcji wyrzutowej lewej komory) są wentrykulografia izotopowa (MUGA) oraz echokardiografia (ECHO). Zaleca się, by wyjściowej oceny funkcji serca dokonywać przy użyciu EKG oraz wentrykulografii lub echokardiografii, szczególnie u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem kardiotoksyczności. Należy powtarzać ocenę frakcji wyrzutowej lewej komory (badania MUGA lub ECHO), zwłaszcza gdy kumulacyjna dawka antracyklin przyjęta przez pacjenta jest zwiększona. Przez cały czas obserwacji pacjenta, ocenę należy dokonywać tą samą metodą.

Czynnikami ryzyka kardiotoksyczności są: aktywna lub utajona choroba sercowo-naczyniowa, uprzednie lub jednoczesne napromienianie śródpiersia/okolicy osierdzia, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenodionami oraz jednoczesne stosowanie leków, które mogą upośledzać kurczliwość mięśnia sercowego. Monitorowanie czynności serca musi być szczególnie dokładne u pacjentów, u których osiągnięto wysokie kumulacyjne dawki produktu oraz u pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka. Jednak idarubicyną może działać kardiotoksycznie już przy mniejszych dawkach kumulacyjnych, niezależnie od występowania czynników ryzyka.

U niemowląt oraz dzieci podatność na kardiotoksyczność antracyklin wydaje się być większa, dlatego też konieczne jest prowadzenie długoterminowych, okresowych badań czynności serca u tych pacjentów.

Toksyczność idarubicyny i innych antracyklin lub antracenodionów prawdopodobnie sumuje się.

Toksyczność hematologiczna: Idarubicyną wykazuje nasilone działanie mielosupresyjne. U wszystkich pacjentów, którzy otrzymali terapeutyczną dawkę produktu, dochodzi do ciężkiej mielosupresji. Przed każdym cyklem leczenia idarubicyną oraz w czasie jego trwania należy oceniać parametry hematologiczne, w tym liczbę białych krwinek wraz z rozmazem. Głównym objawem toksyczności hematologicznej idarubicyny oraz najczęstszym ostrym powikłaniem zmuszającym do zmniejszenia dawki produktu jest zależna od dawki, odwracalna leukopenia i (lub) granulocytopenia (neutropenia). Leukopenia i neutropenia zwykle mają ciężki przebieg. Może również wystąpić małopłytkowość i niedokrwistość. Liczba neutrofilów i płytek krwi jest najmniejsza zwykle 10-14 dni po podaniu produktu i wraca do normy w trzecim tygodniu od zakończenia leczenia. Powikłaniami klinicznymi ciężkiej mielosupresji mogą być: gorączka, zakażenia, sepsa/posocznica, wstrząs septyczny, krwotok, niedotlenienie tkanek lub zgon.

Wtórne białaczki: Donoszono o przypadkach wtórnych białaczek u pacjentów leczonych antracyklinami (z poprzedzającym stanem przedbiałaczkowym lub bez). Wtórne białaczki występują częściej w przypadku jednoczesnego stosowania produktów z tej grupy z lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA u pacjentów intensywnie leczonych w przeszłości lekami cytotoksycznymi oraz przy zwiększaniu dawek antracyklin. Okres utajenia w przypadku tych białaczek może wynosić 1-3 lat.

Przewód pokarmowy: Idarubicyną może powodować wymioty. Po podaniu produktu zwykle szybko dochodzi do zapalenia śluzówek (głównie błony śluzowej jamy ustnej, rzadziej przełyku), które w ciężkich postaciach mogą w ciągu kilku dni spowodować powstanie owrzodzeń błony śluzowej. U większości pacjentów ustępuje ono w trzecim tygodniu leczenia.

Czynność wątroby i (lub) nerek: Zaburzenie czynności wątroby i (lub) nerek może mieć wpływ na wydalanie idarubicyny, dlatego czynność tych narządów należy oceniać przed rozpoczęciem oraz w trakcie terapii, przy użyciu standardowych testów laboratoryjnych (stosując jako parametry stężenie bilirubiny i kreatyniny w osoczu). W czasie licznych badań klinicznych III fazy leku nie podawano, jeśli stężenie bilirubiny i (lub) kreatyniny w surowicy przekraczało 2,0 mg %. Jeżeli stężenie bilirubiny mieści się w zakresie 1,2-2,0 mg %, dawki innych antracyklin zwykle redukuje się o 50% (patrz punkt 4.2).

Objawy w miejscu wstrzyknięcia: W wyniku wstrzyknięcia produktu do małego naczynia lub wielokrotnego jego podawania do tej samej żyły może dojść do stwardnienia ścian naczynia żylnego. Podawanie produktu w sposób zgodny z zaleceniami może zminimalizować ryzyko zapalenia żyły, zakrzepowego zapalenia żyły w miejscu wstrzyknięcia produktu (patrz punkt 4.2).

Wynaczynienie: Wynaczynienie idarubicyny w czasie wstrzyknięcia dożylnego może spowodować miejscowy ból, poważne uszkodzenia tkanek (powstawanie pęcherzy, ciężkie zapalenie tkanki łącznej) oraz martwicę. Jeśli podczas dożylnego podania produktu wystąpią objawy wynaczynienia, należy natychmiast przerwać wlew produktu.

Zespół rozpadu guza. Idarubicyna może powodować hiperurykemię, która jest wynikiem nasilonego katabolizmu puryn towarzyszącego gwałtownemu rozpadowi komórek nowotworowych pod wpływem produktu („zespól lizy guza"). Po rozpoczęciu leczenia należy ocenić stężenie kwasu moczowego, potasu, wapnia, fosforanów i kreatyniny. Nawodnienie, alkalizacja moczu oraz profilaktyczne podawanie allopurynolu w celu zapobieżenia hiperurykemii może zminimalizować potencjalne powikłania zespołu lizy guza.

Działanie immunosupresyjne/podwyższona podatność na infekcje. Podawanie szczepionek z żywych lub żywych atenuowanych drobnoustrojów pacjentom z obniżoną odpornością na skutek podawania chemioterapii, w tym idarubicyny. może prowadzić do ciężkich infekcji lub zgonu. Należy unikać szczepienia za pomocą żywych szczepionek u pacjentów przyjmujących idarubicynę. Można podawać szczepionki inaktywowane (tzw. martwe), ale reakcja na takie szczepionki może być osłabiona.

Inne: Podobnie jak w przypadku innych produktów cytostatycznych, podczas stosowania idarubicyny obserwowano epizody zakrzepowego zapalenia żył oraz powikłania zakrzepowo-zatorowe, w tym zatorowość płucną.

Idarubicyna jest produktem silnie hamującym czynność szpiku kostnego; należy więc zakładać, że stosowanie skojarzonych schematów chemioterapii obejmujących inne produkty o podobnych właściwościach może prowadzić do pogłębienia tego działania (patrz punkt 4.4).
Stosowanie idarubicyny w połączeniu z innymi potencjalnie kardiotoksycznymi chemioterapeutykami jak również jednoczesne podawanie z lekami wpływającymi na układ sercowo-naczyniowy (np. inhibitory kanału wapniowego), wymaga monitorowania czynności serca przez cały okres leczenia.

Zmiany w czynności wątroby spowodowane lekami stosowanymi równocześnie z idarubicyna mogą mieć wpływ na metabolizm, farmakokinetykę, skuteczność i (lub) toksyczność tego produktu (patrz punkt 4.4.)

Zastosowanie radioterapii w czasie podawania produktu lub w okresie 2-3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia idarubicyna może powodować nasiloną supresję szpiku kostnego.

Ciąża. Embriotoksyczność idambicyny wykazano zarówno w badaniach in vitro , jak i in vivo . Nie prowadzono jednak badań z udziałem kobiet ciężarnych. Idarubicynę można stosować w czasie ciąży jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu. Pacjentkę należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Pacjentki, u których stosuje się idarubicynę muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji.
Laktacja. Nie wiadomo czy idarubicyna lub jej metabolity wydzielane są z mlekiem ludzkim. Podczas stosowania produktu ZAVEDOS nie zaleca się karmienia piersią.

Upośledzenie płodności. Idarubicyna może uszkadzać chromosomy ludzkich plemników. Dlatego mężczyźni leczeni tym produktem powinni stosować skuteczne metody antykoncepcyjne.

Nie przeprowadzano badań dotyczących wpływu idarubicyny na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

Podczas leczenia idarubicyna opisywano następujące działania niepożądane (uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów) (patrz punkt 4.4.):

Bardzo wysokie dawki idarubicyny mogą wywierać ostry wpływ toksyczny na mięsień sercowy w ciągu 24 godzin i wywołują ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego w ciągu od jednego do dwóch tygodni. W takich przypadkach należy wdrożyć leczenie podtrzymujące, obejmujące przetoczenia krwi i izolację pacjenta. Przypadki opóźnionego pojawienia się niewydolności serca zgłaszano nawet po kilku miesiącach od przedawkowania antracyklin.

Pacjentów należy poddawać ścisłej obserwacji - przy wystąpieniu objawów niewydolności serca, należy ich leczyć tradycyjnymi metodami.