Karbagen 150

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, pochodne karboksamidu
Kod ATC: N 03 AF 02

Działanie farmakodynamiczne

Działanie farmakologiczne okskarbazepiną wywiera przede wszystkim poprzez swój metabolit (MHD) (patrz punkt 5.2). Uważa się, że mechanizm działania okskarbazepiny i MHD polega głównie na blokowaniu wrażliwych na napięcie kanałów sodowych, co powoduje stabilizację nadmiernie pobudzonych błon włókien nerwowych, hamowanie powtarzalnych wyładowań neuronów i zmniejszenie przekaźnictwa bodźców synaptycznych. Poza tym do działania przeciwdrgawkowego może przyczyniać się wzmożone przewodnictwo potasowe i modulacja zależnych od napięcia kanałów wapniowych. Nie stwierdzono istotnych interakcji z miejscami receptorowymi neuroprzekaźników lub modulatorów w mózgu.

Okskarbazepiną i jej aktywny metabolit są silnymi i skutecznymi środkami przeciwdrgawkowymi u zwierząt. Chroniły one gryzonie przed uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi i, w mniejszym stopniu, przed napadami klonicznymi oraz zapobiegały lub zmniejszały częstość występowania przewlekle nawracających napadów częściowych u małp rezusów z implantami aluminiowymi. Nie obserwowano rozwoju tolerancji na okskarbazepinę ani MHD (czyli osłabienia działania przeciwdrgawkowego) w przypadku napadów toniczno-klonicznych podczas podawania leku odpowiednio myszom i szczurom codziennie przez 5 dni lub 4 tygodnie.

Wchłanianie
Po podaniu doustnym preparatu Karbagen, okskarbazepina jest całkowicie wchłaniana i intensywnie metabolizowana do farmakologicznie aktywnego metabolitu (MHD).

Po podaniu na czczo pojedynczej dawki leku Karbagen 600 mg zdrowym ochotnikom płci męskiej średnia wartość C_max, dla MHD wynosiła 34 µmol/l, przy odpowiadającej jej medianie t_max wynoszącej 4,5 godziny.

W badaniu bilansu masy u człowieka jedynie 2% całkowitej radioaktywności w osoczu zależało od niezmienionej okskarbazepiny, około 70% zależało od MHD a pozostałą ilość można było przypisać nieistotnym wtórnym metabolitom, które były szybko eliminowane.
Pokarm nie ma wpływu na szybkość i stopień wchłaniania okskarbazepiny. Okskarbazepinę można więc przyjmować razem z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

Dystrybucja
Objętość dystrybucji MHD wynosi 49 litrów.

Około 40 % MHD wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. W zakresie dawek terapeutycznych wiązanie z białkami nie zależy od stężenia leku w osoczu. Okskarbazepina i MHD nie wiążą się z kwaśną alfa-1- glikoproteiną.

Okskarbazepina i MHD przenikają przez łożysko. W jednym przypadku stężenia MHD w osoczu noworodka i w osoczu matki były podobne.

Biotransformacja
Okskarbazepina jest szybko redukowana przez enzymy cytozolu w wątrobie do MHD, który w zasadniczej mierze odpowiada za farmakologiczne działanie okskarbazepiny. MHD jest dalej metabolizowany poprzez koniugację z kwasem glukuronowym. Niewielkie ilości (4% dawki) ulegają oksydacji do farmakologicznie nieaktywnego metabolitu (pochodnej 10,11-dihydroksylowej, DHD).

Eliminacja
Okskarbazepina jest usuwana z organizmu głównie w postaci metabolitów wydalanych przede wszystkim przez nerki. Ponad 95% dawki można znaleźć w moczu, przy czym mniej niż 1% stanowi niezmieniona okskarbazepina. Z kałem wydala się mniej niż 4% podanej dawki. Około 80 % dawki wydala się z moczem albo w postaci glukuronidów MHD (49%) albo jako niezmieniony MHD (27%), natomiast nieaktywny DHD odpowiada za około 3% zaś sprzężona okskarbazepina za około 13% dawki.

Okskarbazepina jest szybko eliminowana z osocza a jej okres półtrwania wynosi od 1,3 do 2,3 godzin, w przeciwieństwie do MHD, którego okres półtrwania wynosi średnio 9,3 ± 1,8 godzin.

Zależność od dawki
W przypadku podawania leku Karbagen 2 razy na dobę, stężenia MHD w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 2-3 dni. W stanie stacjonarnym farmakokinetyka MHD ma charakter liniowy i wykazuje zależność od dawki dla zakresu dawek od 300 do 2400 mg/ dobę.

Szczególne populacje

Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby
Farmakokinetykę i metabolizm okskarbazepiny i MHD oceniano u zdrowych ochotników i u osób z zaburzoną czynnością wątroby po pojedynczej dawce doustnej 900 mg. Łagodna i umiarkowana niewydolność wątroby nie miały wpływu na farmakokinetykę okskarbazepiny ani MHD. Nie badano okskarbazepiny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek
Istnieje zależność liniowa między klirensem kreatyniny a nerkowym klirensem MHD. W przypadku podawania leku Karbagen w pojedynczej dawce 300 mg u osób z zaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) okres półtrwania w fazie eliminacji MHD wydłuża się o 60-90% (16 do 19 godzin), a wartość AUC zwiększa się dwukrotnie (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) w porównaniu z osobami dorosłymi o prawidłowej czynności nerek (10 godzin).

Dzieci
Farmakokinetykę okskarbazepiny oceniano w badaniach klinicznych u dzieci przyjmujących Karbagen w dawkach 10-60 mg/kg mc. na dobę. Klirens MHD dostosowany do masy ciała zmniejsza się wraz z wiekiem i zwiększaniem się masy ciała osiągając wartości obserwowane u dorosłych. Średni klirens dostosowany do masy ciała u dzieci w wieku 4-12 lat jest o około 40% większy niż u dorosłych. W związku z tym sądzi się, że ekspozycja na MHD u dzieci wynosi około 2/3 poziomu spotykanego u dorosłych leczonych podobną dawką w przeliczeniu na masę ciała. Oczekuje się, że w miarę zwiększania się masy ciała, u pacjentów w wieku 13 lat i starszych, klirens MHD dostosowany do masy ciała zbliży się do wartości stwierdzanych u dorosłych.

Osoby w podeszłym wieku
Po podaniu dawki pojedynczej (300 mg) lub dawek powtarzanych (600 mg na dobę) leku Karbagen u ochotników w podeszłym wieku (60-82 lata) maksymalne stężenie MHD w osoczu i wartości AUC były o 30%-60% większe niż u ochotników w młodszym wieku (18-32 lata). Porównanie klirensu kreatyniny u osób młodszych i osób w podeszłym wieku wskazuje, że różnice te zależą od związanego z wiekiem zmniejszenia klirensu kreatyniny. Nie są konieczne żadne szczególne zalecenia odnośnie dawkowania, ponieważ dawki terapeutyczne są ustalane indywidualnie.

Płeć
U dzieci, dorosłych lub osób w podeszłym wieku nie obserwowano różnic w farmakokinetyce leku zależnych od płci.

Dane przedkliniczne uzyskane z badań toksyczności dawek powtarzanych, farmakologicznych badań bezpieczeństwa i badań genotoksyczności nie wskazują na żadne szczególne zagrożenia dla człowieka ze strony okskarbazepiny ani jej aktywnego farmakologicznie metabolitu, pochodnej monohydroksylowej (MHD).

Dowody na nefrotoksyczność stwierdzono w badaniach toksyczności dawek powtarzanych u szczurów, ale nie stwierdzono ich w badaniach psów i myszy. W związku z tym, że nie ma doniesień o występowaniu tego rodzaju zmian u ludzi, kliniczne znaczenie tych obserwacji u szczurów pozostaje nieznane.

Badania dotyczące immunostymulacji u myszy wykazały, że MHD (a w mniejszym stopniu okskarbazepina) może indukować reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego.

Badania na zwierzętach wykazały takie zmiany, jak zwiększona śmiertelność zarodków i pewne opóźnienie rozwoju prenatalnego i postnatalnego przy poziomie dawkowania, który był toksyczny dla samic. W jednym z 8 badań embriotoksyczności, prowadzonych albo z okskarbazepina albo z jej farmakologicznie aktywnym metabolitem (MHD), stwierdzono częstsze występowanie wad rozwojowych u płodów szczurów po podaniu dawek toksycznych dla samic (patrz punkt 4.6).

W badaniach karcynogenności u leczonych zwierząt indukowano guzy wątroby (szczury i myszy), guzy jąder i guzy z komórek ziarnistych żeńskich narządów płciowych (szczury). Występowanie nowotworów wątroby miało najprawdopodobniej związek z indukcją mikrosomalnych enzymów wątrobowych; u ludzi leczonych okskarbazepiną działanie indukcyjne, choć nie można go wykluczyć, jest słabe lub nieobecne. Nowotwory jąder mogły być indukowane poprzez zwiększone stężenia hormonu luteinizującego. Z uwagi na brak takiego wzrostu u ludzi uważa się, że nowotwory tego typu nie mają znaczenia klinicznego. W badaniu karcynogenności MHD u szczurów stwierdzono zależne od dawki zwiększanie częstości występowania nowotworów z komórek ziarnistych w drogach płciowych (szyjka macicy i pochwa). Zmiany te występowały przy ekspozycji na lek na poziomie porównywalnym z przewidywaną ekspozycją kliniczną. Mechanizm rozwoju tych nowotworów nie został wyjaśniony. W związku z tym kliniczne znaczenie nowotworu tego typu pozostaje nieznane.