Niesterydowe leki przeciwzapalne - NLPZ

Submitted by admin on Fri, 12/27/2019 - 10:01

Zapobieganie działaniom niepożądanym żołądkowo-jelitowym* u pacjentów stosujących niesterydowe leki przeciwzapalne NLPZ

Poniższy artykuł poświecony jest działaniom niepożądanym żołądkowo-jelitowym występującym podczas stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych a rozpoczynamy go w sposób niekonwencjonalny – od testu, który sprawdza wiadomości na ten temat. W drugiej części przytaczamy odpowiedzi na zawarte w teście pytania.

Test został opracowany przez kolegów z centrum informacji o leku przy Szpitalu Klinicznym w Rennes we Francji i został przekazany do publikacji także w języku polskim. Mamy nadzieję, że taka forma artykułu okaże się dla Państwa ciekawa.

Test sprawdzający wiedzę praktyczną w zakresie
działań niepożądanych żołądkowo-jelitowych u pacjentów stosujących NLPZ

 

 

 

  1. Statystycznie biorąc, na 100 pacjentów leczonych NLPZ, ilu z nich będzie odczuwało następujące dolegliwości?
    • bóle żołądka
    • nadżerki błony śluzowej
    • żołądka stwierdzone endoskopowo
    • poważne powikłania ze strony
      przewodu pokarmowego
      (tj. perforacja wrzodu, zaparcie,
      krwawienie etc.)
    rys 1
  2. Proszę zaznaczyć na schemacie poniżej leki (lub przyporządkowane im liczby), których stosowanie obarczone jest najwyższym ryzykiem poważnych powikłań ze strony przewodu pokarmowego:
    1. koksyby
    2. diklofenak
    3. ibuprofen
    4. indometacyna
    5. ketoprofen
    6. naproksen
    7. paracetamol
    8. piroxicam
    rys 1a

     

  3. Jakie działania zapobiegające niepożądanym działaniom żołądkowo-jelitowym NLPZ są dobrze udokumentowane?
    Proszę użyć symboli: zmniejszenie
    ? brak działania (lub działanie nieudokumentowane)   
      Działanie na nadżerki
    stwierdzone w czasie
    badania endoskopowego
    Działanie na poważne
    powikłania ze strony
    przewodu pokarmowego
    Analogi prostaglandyn np. mizoprostol    
    Inhibitory pompy protonowej np. omeprazol    
    Antagoniści receptorów H2 np. ranitydyna

     

     
  4. Ilu pacjentów należy leczyć lekiem przeciwwrzodowym, aby uniknąć poważnych powikłań ze strony przewodu pokarmowego spowodowanych przez NLPZ u pacjentów z grupy ryzyka?
    • 30 pacjentów
    • 80 pacjentów
    • 150 pacjentów
    • 260 pacjentów

 

Odpowiedzi na pytania

Odpowiedź na pytanie nr 1 - Statystycznie biorąc, na 100 pacjentów leczonych NLPZ, ilu z nich będzie odczuwało następujące dolegliwości?

Liczba pacjentów odczuwających działania niepożądane żołądkowo-jelitowe podczas stosowania NLPZ

Liczba pacjentów odczuwających działania niepożądane żołądkowo-jelitowe podczas stosowania NLPZ

 

rys 3

Bóle żołądka spowodowane stosowaniem NLPZ nie są zazwyczaj zwiastunami poważnych powikłań, tak samo jak nieobecność dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego nie oznacza, że poważne powikłania w ogóle nie wystąpią.

Wystąpienie nadżerek śluzówki wykrytych podczas badania endoskopowego również nie oznacza późniejszego wystąpienia poważnych powikłań (4).

Głównymi czynnikami ryzyka, dotyczącymi pacjentów, u których rozwija się skomplikowana choroba wrzodowa po zażyciu NLPZ są (1,2):

  • zaawansowany wiek (bez określonej ścisłej granicy wieku) (a),
  • wcześniejsze wystąpienie wrzodu lub krwawień z przewodu pokarmowego,
  • niektóre współistniejące stany chorobowe: choroby sercowo-naczyniowe, reumatoidalne zapalenie stawów,
  • równoczesne przyjmowanie kilku NLPZ, aspiryny i kortykosterydów lub leków hamujących krzepnięcie krwi.

Po 6-ciu miesiącach leczenia NLPZ, prawdopodobieństwo poważnych powikłań ze strony przewodu pokarmowego u pacjentów ze wszystkimi ww. czynnikami ryzyka wzrasta od 0,4% do 9% (2).

(a) Zezwolenia na wprowadzenie do obrotu leków przeciwwrzodowych (np.omeprazolu) podają wiek 65 lat jako granicę podwyższonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych (5).

Dane z badania MUCOSA (badanie referencyjne) wykazują, że zwiększone ryzyko poważnych powikłań ze strony przewodu pokarmowego występuje po 75 r. ż. (6).

W praktyce należy pamiętać, że ryzyko to rośnie wraz z wiekiem, ale nie ma granicznej wartości wieku. Ważne są natomiast także inne czynniki ryzyka występujące u konkretnego pacjenta.

 

Odpowiedź na pytanie nr 2 - Proszę zaznaczyć na schemacie poniżej leki (lub przyporządkowane im liczby), których stosowanie obarczone jest najwyższym ryzykiem poważnych powikłań ze strony przewodu pokarmowego:

NLPZ, których stosowanie obarczone jest najniższym i najwyższym ryzykiem poważnych powikłań ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu z paracetamolem.
rys 5

Przepisanie przez lekarza leku przeciwwrzodowego, i zwrócenie uwagi na czynniki ryzyka u pacjenta, nie jest jedynym działaniem mającym zapobiegać wystąpieniu poważnych powikłań ze strony przewodu pokarmowego związanych z przyjmowaniem NLPZ.

Przy stosowaniu niektórych NLPZ ryzyko wystąpienia poważnych powikłań jest mniejsze, poza tym żaden z NLPZ nie wykazuje wyższej skuteczności niż inne (1,7).

Ryzyko wystąpienia poważnych powikłań ze strony przewodu pokarmowego wzrasta także ze wzrostem dawek i długości leczenia (kumulacja ryzyka).

Selektywne inhibitory COX-2 („koksyby”) pozwalają na zmniejszenie częstości poważnych powikłań, ale nie eliminują ich całkowicie. Częstość wystąpienia poważnych komplikacji jest szacowana na poziomie 0,2% dla celekoksybu, ale dane są niekompletne i kontrowersyjne (3,8). W przypadku pacjentów z grupy ryzyka zaleca się przepisanie leku przeciwwrzodowego, przy równoczesnym stosowaniu NLPZ (1,4).

NLPZ są głównie stosowane ze względu na ich działanie przeciwbólowe (nie modyfikują rozwoju chorób przeciwzapalnych tj. reumatoidalne zapalenie stawów) (9). Należy je przepisywać wtedy, gdy terapia paracetamolem jest nieskuteczna lub w połączeniu z paracetamolem.

Odpowiedź na pytanie nr 3 - Jakie działania zapobiegające niepożądanym działaniom żołądkowo-jelitowym NLPZ są dobrze udokumentowane?

Zapobieganie niepożądanym działaniom żołądkowo-jelitowym NLPZ

Ocena efektywności poszczególnych leków gastroprotekcyjnch pozwala jedynie na częściową ocenę korzyści, które pacjent odniesie stosując leki wymienione poniżej.

  Działanie na nadżerki
stwierdzone w czasie
badania endoskopowego
Działanie na poważne
powikłania ze strony
przewodu pokarmowego
Analogi prostaglandyn np. mizoprostol
Inhibitory pompy protonowej np. omeprazol ?
Antagoniści receptorów H2 np. ranitydyna ?

Legenda:
Działanie na częstotliwość powikłań
↓: zmniejszenie
?: brak działania (lub działanie nie udokumentowane)

Jedynie mizoprostol posiada ocenę efektywności dotyczącą zapobiegania skomplikowanym wrzodom wywołanym przez stosowanie NLPZ u pacjentów z grupy ryzyka (b). Biorąc jednak pod uwagę złą tolerancję żołądkowo-jelitową mizoprostolu (biegunki), wykorzystanie tej właściwości mizoprostolu w praktyce nie zawsze jest łatwe.

Inhibitory pompy protonowej (omeprazol lub inne leki z tej grupy) były oceniane tylko na podstawie kryterium pośredniego (tzn. nadżerek widocznych w badaniu endoskopowym) lub na podstawie kryteriów mieszanych (nadżerki w badaniu endoskopowym, objawy kliniczne i zaprzestanie leczenia).

Nie stwierdzono w sposób wystarczająco udokumentowany, że inhibitory pompy protonowej wykazują działanie prewencyjne na poważne powikłania ze strony przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych NLPZ (2,3). Jednakże badanie przeprowadzone w 40 szpitalach hiszpańskich sugeruje, że efekt prewencyjny przy zastosowaniu inhibitorów pompy protonowej występuje (10).

Odpowiedź na pytanie nr 4 - Ilu pacjentów należy leczyć lekiem przeciwwrzodowym, aby uniknąć poważnych powikłań ze strony przewodu pokarmowego spowodowanych przez NLPZ u pacjentów z grupy ryzyka?

Stosowanie leków przeciwwrzodowych, a poważne powikłania ze strony przewodu pokarmowego spowodowane przez NLPZ u pacjentów z grupy ryzyka

Dane pochodzące z badania MUCOSA (mizoprostol versus placebo) wskazują na to, że należy leczyć 260 pacjentów z grupy ryzyka, aby uniknąć jednego przypadku poważnych powikłań spowodowanych stosowaniem NLPZ (b). Inaczej mówiąc podczas leczenia 260 pacjentów z grupy ryzyka narażonych na wystąpienie poważnych komplikacji, tylko jeden pacjent odczuje korzyści po zastosowaniu mizoprostolu.

Działanie gastroprotekcyjne jest jedynie częściowe: u pacjentów z grupy ryzyka można uniknąć tylko jednego z dwóch potencjalnie występujących poważnych powikłań (2). Jeżeli chodzi o inhibitory pompy protonowej to liczba pacjentów leczonych w celu uniknięcia zdarzenia niepożądanego bierze pod uwagę jedynie nadżerki śluzówki zauważone w badaniu endoskopowym, a nie poważne powikłania.

rys 4

(b) W badaniu MUCOSA, u pacjentów w wieku średnio 68 lat, cierpiących na reumatoidalne zapalenie stawów i leczonych przez 6 miesięcy lekiem z grupy NLPZ, podawano albo misoprostol albo placebo, w celu zapobiegania poważnym powikłaniom wywołanym przez NLPZ. Pod koniec badania zaobserwowano 25 poważnych komplikacji wśród 4404 pacjentów z grupy przyjmującej misoprostol (ok. 2/3 pacjentów otrzymywało dawkę 800 mikrogramów/dzień) i 42 poważne komplikacje wśród 4439 pacjentów przyjmujących placebo (6).

Sytuacje często spotykane w praktyce i dotyczące stosowania NLPZ

Jak się zachować w przypadku bólów żołądka związanych ze stosowaniem NLPZ?

Bóle żołądka związane ze stosowaniem NLPZ wpływają na obniżenie komfortu życia pacjenta, ale nie oznaczają, że w następstwie tych dolegliwości pojawią się u pacjenta poważne powikłania żołądkowo-jelitowe.

Szacuje się, że 6-8% pacjentów pod wpływem wystąpienia objawów dyspeptycznych spowodowanych przyjmowaniem NLPZ przerwie ich stosowanie (11).

Aby ograniczyć to często występujące działanie niepożądane, należy ponownie ocenić zasadność przepisywania NLPZ i zastanowić się nad zastosowaniem innego leku przeciwbólowego, lepiej tolerowanego ze strony przewodu pokarmowego.

Można także zaproponować zażywanie leku antiacida w zależności od konkretnego przypadku i potrzeb.

Niektóre przeprowadzone badania wykazały, że stosowanie inhibitorów pompy protonowej pomaga w poprawie liczby występujących dyspepsji. Jednakże w opisanych badaniach u niektórych pacjentów występował refluks żołądkowo-jelitowy, dolegliwość, która dobrze poddaje się leczeniu inhibitorami pompy protonowej (3).

We Francji żaden z inhibitorów pompy protonowej nie posiada wskazania do leczenia dyspepsji.

Nie udowodniono także, że przyjmowanie NLPZ w czasie posiłków wpływa na zmniejszenie dolegliwości żołądkowych (przyjmowanie w czasie posiłku może nawet zwiększyć dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (12)); zresztą działania niepożądane żołądkowo-jelitowe NLPZ mogą wystąpić niezależnie od drogi podania leku.

Dlaczego nie powinno się stosować mizoprostolu lub inhibitora pompy protonowej po zaprzestaniu przyjmowania NLPZ?

Stosowanie leku gastroprotekcyjnego w prewencji wrzodów o skomplikowanym przebiegu wywołanych stosowaniem NLPZ jest uzasadnione tylko w przypadku pacjentów z grupy ryzyka. Mizoprostol jest jedynym lekiem przebadanym wg kryterium klinicznego, a jego skuteczność jest jedynie częściowa. Inhibitory pompy protonowej były oceniane tylko na podstawie kryteriów pośrednich (nadżerki śluzówki widoczne w badaniu endoskopowym). W głównym badaniu, ewentualność dalszego stosowania mizoprostolu, po zakończeniu przyjmowania NLPZ, nie była oceniana. Nic nie pozwala więc przypuszczać, że dalsze stosowanie mizoprostolu, po zaprzestaniu zażywania NLPZ, może przynieść pacjentowi dodatkowe korzyści.

Rekomendacje Francuskiej Agencji ds. Leków (Afssaps) opublikowane w listopadzie 2007 zalecają nie przedłużać stosowania leków hamujących wydzielanie kwasu solnego po zaprzestaniu stosowania NLPZ (3).

Czy należy wykonać badanie na obecność Helicobacter pylori u pacjentów, którzy powinni długotrwale stosować NLPZ?

Wg zaleceń Francuskiej Agencji ds. Leków, zakażenie przez Helicobacter pylori i stosowanie NLPZ, to dwa niezależne i synergiczne czynniki ryzyka, mogące spowodować wystąpienie wrzodów oraz komplikacji z tym związanych. U pacjentów już leczonych i tych, którzy będą stosowali NLPZ, zaleca się wykonanie badania na obecność H. pylori tylko wtedy, gdy pacjenci wcześniej cierpieli na wrzody żołądka lub dwunastnicy, albo doszło u nich do powikłań z powodu choroby wrzodowej. Jednakże całkowite usunięcie H.pylori u tych pacjentów nie pozwala na podjęcie decyzji o nieprzepisywaniu leku przeciwwrzodowego (3).

Czy należy zapobiegać pojawieniu się poważnych powikłań ze strony przewodu pokarmowego zalecając lek przeciwwrzodowy u pacjentów stosujących aspirynę w prewencji sercowo-naczyniowej?

Działania niepożądane potencjalnie niebezpieczne związane z przyjmowaniem aspiryny w takich dawkach to wrzody żołądka i dwunastnicy oraz krwa ienia z przewodu pokarmowego (w tym 20% spowodowanych we Francji przez aspirynę (13)). W prewencji sercowo-naczyniowej, trzeba leczyć aspiryną 769 pacjentów, aby wywołać dodatkowe krwawienie z przewodu pokarmowego, podczas gdy aby uniknąć jednego incydentu sercowego należy leczyć jedynie 30 pacjentów po zawale serca lub od 50 do 100 pacjentów z dusznicą bolesną (3,14).

Rekomendacje Agencji d./s Leków nie zalecają przepisywania inhibitora pompy protonowej w prewencji poważnych komplikacji ze strony przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących aspirynę i nie cierpiących wcześniej na chorobę wrzodową żołądka lub dwunastnicy (3).

W przypadku wcześniejszego wystąpienia wrzodów lub krwawień z przewodu pokarmowego łączne stosowanie leku przeciwwrzodowego i aspiryny wydaje się lepsze, niż zastąpienie aspiryny klopidogrelem (1,3,15).

Czy łączenie NLPZ i aspiryny stosowanej w prewencji sercowo-naczyniowej jest ryzykowne?

Jeżeli po zastosowaniu paracetamolu lub innego leku przeciwbólowego nie ma oczekiwanych efektów i jeżeli zastosowanie NLPZ wydaje się być konieczne, należy wziąć pod uwagę korzyść/ryzyko terapii w stosunku do aspiryny. W tym przypadku wydaje się rozsądne nie wycofywać aspiryny. Łączenie aspiryny z NLPZ nasila ryzyko działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Pacjent jest wówczas traktowany jako osoba z grupy zwiększonego ryzyka powstania wrzodów, co uzasadnia przepisanie takiemu pacjentowi leku przeciwwrzodowego przez okres stosowania NLPZ (3).

Jeżeli chodzi o NLPZ to nie wykazano w grupie tych leków działania kardioprotekcyjnego. Zaobserwowano raczej przeciwne działanie. Przyjmowanie niektórych koksybów zwiększa ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych (16).

Ponadto stosowanie ibuprofenu u pacjentów leczonych aspiryną prawdopodobnie zmniejsza działanie antyagregacyjne aspiryny. Jeżeli chodzi o inne NLPZ, to w obliczu braku wystarczających danych Amerykańska Agencja ds. Leków (FDA) zaleca stosowanie środków przeciwbólowych nie zmniejszających skuteczności aspiryny stosowanej w prewencji sercowo-naczyniowej (17).

W powyższym artykule skupiono się na działaniach niepożądanych ze strony żołądka i dwunastnicy w czasie stosowania NLPZ. Nie należy jednakże zapominać, że NLPZ są odpowiedzialne za inne poważne działania niepożądane tj. komplikacje ze strony całego przewodu pokarmowego oraz ze strony nerek. Wybierając jakikolwiek lek przeciwbólowy pamiętajmy, że pod uwagę należy brać wszystkie występujące działania niepożądane, a także ich częstotliwość.

* w artykule skoncentrowano się na działaniach niepożądanych NLPZ ze strony żołądka i górnego odcinka jelita czyli dwunastnicy.

Opracowanie
mgr farm. Ewa Zygadło na podstawie artykułu z niezależnego biuletynu informacji o leku (Bulletin d’Information du medicament et de pharmacovigilance) wydawanego przez CRIM pod redakcją M.Le Duff, F.X.Rose, H. Lepont-Gilardi, Francois-Xavier Rose

Regionalne Centrum Informacji o Leku (CRIM)
Szpital Kliniczny w Rennes (Francja)

Źródła:

  1. Therapeutic guidelines: adverse effects on nonsteroidal antiinflammatory drugs. Revised September 2006, www.tg.org.au – e Therapeutic Guidlance 22, July 2007
  2. La Revue Prescrire 2001; 21(220):634-635
  3. Recommandations de bonne pratique „Les anti-secretoires gastriques chez l’adulte” Afssaps, November 2007 www.afssaps.fr
  4. La Revue Prescrire 2000; 20 (212): 803-08
  5. Mopral in Dicctionaire Vidal. Edition du Vidal 2007
  6. F.E. Silverstein et al. Annals of Internal Medicine 1995; 123: 241-249
  7. La Revue Prescrire 1995; 15 (147):30
  8. La Revue Prescrire 2004; 24 (253):589
  9. La Revue Prescrire 2000; 20 (211):759-768
  10. Graham, Fred E., David Y., Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis Silverstein, „Annals of Internal Medicine”; 1995; 123(4): 241-249.
  11. Lanas, Angel et al, Effect of Antisecretory Drugs and Nitrates on the Risk of Ulcer Bleeding Associated With Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs, Antiplatelet Agents, and Anticoagulants,
    “American Journal of Gastroenterology”; 2007; 102(3): 507-515.
  12. Lisse, Jeffrey R. et al, Gastrointestinal Tolerability and Effectiveness of Rofecoxib versus Naproxen in the Treatment of Osteoarthritis, “Annals of Internal Medicine”; 2003; 139(7): 539-46.
  13. Hochain, P. et al, Ulcer bleeding associated with aspirine, “Eur J Gastroenterol Hepatol.” 1995; 7 (5):419-26.
  14. Lanas, Angel et al, Peptic Ulcer and Bleeding Events Associated With Rofecoxib in a 3-Year Colorectal Adenoma Chemoprevention Trial, “Gastroenterology”; 2007, 132(2): 490-497.
  15. La Revue Prescrire 1999; 19 (201):839-53
  16. La Revue Prescrire2005 ; 25 (267): 848-49
  17. La Revue Prescrire2005; 25 (258): 109
  18. Concomitant Ibuprofen and acetylsalycilic acid use, WHO Safety and efficacy issue. Drug Information 2006; 20 (3): 188-89
  19. La Revue Prescrire 1999;19 (201):839-853